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編譯 | 紫羅

最近，研究人員能夠從少量血液樣本中測(cè)量數(shù)千種血漿蛋白，這為廣泛的數(shù)據(jù)提供了新的維度，可以增進(jìn)我們對(duì)人類(lèi)健康的了解。

例如，SomaLogic 公司已經(jīng)開(kāi)發(fā)出測(cè)量 10,000 多種蛋白質(zhì)的方法，而賽默飛世爾的 Olink 檢測(cè)方法可以從少至 2 μl 的樣本中檢測(cè) 5400 多種蛋白質(zhì)。

當(dāng)這些豐富的 數(shù)據(jù) 與來(lái)自大型患者群體的其他信息層（例如英國(guó)生物庫(kù)從 50 萬(wàn)名參與者那里獲得的基因、健康和生活方式信息）相結(jié)合時(shí)，我們就會(huì)對(duì)疾病的根源、衰老過(guò)程以及預(yù)測(cè)個(gè)人健康軌跡的潛在能力產(chǎn)生新的見(jiàn)解。

十多年來(lái)，科學(xué)家已經(jīng)開(kāi)發(fā)出預(yù)測(cè)疾病風(fēng)險(xiǎn)的多基因風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分（polygenic risk scores，PRS）。PRS 已在不同血統(tǒng)的人群中得到驗(yàn)證，現(xiàn)在開(kāi)始用于患者指導(dǎo)。這些風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分通常基于數(shù)百種常見(jiàn)（存在于 5% 以上的人口中）單核苷酸多態(tài)性 (SNP) 的存在。

但我們知道，患病風(fēng)險(xiǎn)不僅僅反映在常見(jiàn)的 DNA 序列變異中。還有一些罕見(jiàn)和極罕見(jiàn)的基因組變異未被計(jì)入風(fēng)險(xiǎn)計(jì)算中，例如 DNA 中核苷酸的插入-缺失 (indel) 會(huì)產(chǎn)生突變，或者 DNA 排列的變化（而不僅僅是單核苷酸變化）會(huì)導(dǎo)致結(jié)構(gòu)變異。此外，蛋白質(zhì)組學(xué)、代謝組學(xué)和表觀基因組學(xué)譜以及微生物組、免疫組和暴露組（環(huán)境暴露）也存在差異。

2000 年，中美英日德法６國(guó)宣布人類(lèi)基因組工作草圖繪制完成。已繪制出人體 97% 的基因組，其中 85 %的基因組序列得到了精確測(cè)定，包含了人體約 30 億個(gè)堿基對(duì)的正確排序。

人類(lèi)基因組中約有 20,000 個(gè)蛋白質(zhì)編碼基因，而人體中卻有超過(guò) 100,000 種不同的蛋白質(zhì)，并且由于可變剪接，人體中還存在數(shù)十萬(wàn)種蛋白質(zhì)異構(gòu)體（變體）。能夠檢測(cè)其中的大部分蛋白質(zhì)是無(wú)假設(shè)研究的基礎(chǔ)，即努力收集數(shù)據(jù)并盲目尋找模式，而不是假設(shè)存在某些模式然后尋找它們。這種方法與機(jī)器學(xué)習(xí)分析一起，引發(fā)了一場(chǎng)理解疾病基礎(chǔ)的革命。

最近幾項(xiàng)高通量蛋白質(zhì)組學(xué)研究，在器官和全身層面都具有啟發(fā)意義。三項(xiàng)研究探討了器官特異性蛋白質(zhì)動(dòng)力學(xué)。

斯坦福大學(xué)研究團(tuán)隊(duì)將 5,676 名成年人分為五個(gè)獨(dú)立隊(duì)列（三組為健康參與者，兩組為阿爾茨海默病患者）中篩選出數(shù)據(jù)，來(lái)評(píng)估近 5000 種血漿蛋白（并進(jìn)行了 5 年的隨訪）。

使用機(jī)器學(xué)習(xí)模型，確定了 11 個(gè)器官特有的蛋白質(zhì)，并通過(guò)比較生物年齡和實(shí)際年齡得出「器官年齡差距」。大約五分之一的人至少有一個(gè)器官是超齡者，因此，器官在生理和功能上都比人的實(shí)際年齡大得多，2% 的人有多個(gè)器官是超齡者。對(duì)于這 11 個(gè)器官中的每一個(gè)，年齡差距都與死亡風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。

論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41586-023-06802-1

隨后的兩項(xiàng)研究進(jìn)一步證實(shí)了這一發(fā)現(xiàn)。

在哈佛醫(yī)學(xué)院的預(yù)印論文中，他們對(duì) 53,000 名英國(guó)生物樣本庫(kù)（UK Biobank）參與者的約 3000 種血漿蛋白進(jìn)行了評(píng)估。借助機(jī)器學(xué)習(xí)，他們定義了七個(gè)器官特異性衰老時(shí)鐘。吸煙等生活方式因素與所有七個(gè)器官的衰老速度加快有關(guān)，飲酒也會(huì)導(dǎo)致腸道衰老。器官衰老還與許多其他因素有關(guān)，包括各種食物、藥物和職業(yè)。

論文鏈接：https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2024.04.08.24305469v1

第三項(xiàng)研究也是由斯坦福大學(xué)進(jìn)行的，他們檢測(cè)了 44,000 名 UK Biobank 參與者的 3000 種血漿蛋白，并進(jìn)一步驗(yàn)證了 11 個(gè)器官特異性衰老時(shí)鐘。與吸煙和飲酒相比，絕經(jīng)后雌激素替代療法與大多數(shù)器官的衰老速度減慢有關(guān)。一個(gè)值得注意的發(fā)現(xiàn)是，在長(zhǎng)達(dá) 15 年的隨訪中，大腦或免疫系統(tǒng)衰老緩慢與生存率提高有關(guān)。

論文鏈接：https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2024.06.07.597771v1

轉(zhuǎn)向全身高通量蛋白質(zhì)組學(xué)，牛津大學(xué)團(tuán)隊(duì)分析了 45,000 多名 UK Biobank 參與者的近 3000 種血漿蛋白，并在約 4000 名參與者的中國(guó)生物庫(kù)和近 2000 人的芬蘭生物庫(kù)中進(jìn)行了進(jìn)一步的交叉驗(yàn)證，每個(gè)隊(duì)列至少進(jìn)行了 11 年的隨訪。

204 種蛋白質(zhì)簇不僅可以準(zhǔn)確預(yù)測(cè)實(shí)際年齡，而且還與 18 種慢性疾病有關(guān)，包括四種常見(jiàn)癌癥、多重疾病和全因死亡率（任何原因?qū)е碌乃劳觯５鞍踪|(zhì)組時(shí)鐘快速衰老者（蛋白質(zhì)模式表明衰老速度異常快的個(gè)體）患阿爾茨海默病的風(fēng)險(xiǎn)更高，而在蛋白質(zhì)組時(shí)鐘緩慢衰老者中，不到 1% 的人患上阿爾茨海默病。

論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41591-024-03164-7

劍橋大學(xué)發(fā)表了兩份關(guān)于使用人工智能 (AI) 模型進(jìn)行全身蛋白質(zhì)組學(xué)研究的報(bào)告，拓寬了疾病預(yù)測(cè)領(lǐng)域。

在超過(guò) 25,000 名參與者的 EPIC-Norfolk 隊(duì)列中，大約 3000 種血漿蛋白被檢測(cè)出來(lái)，并與 13 種疾病和全因死亡風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。更廣泛地說(shuō)，在英國(guó)生物庫(kù)的 41,000 多名個(gè)體中，通過(guò)評(píng)估相同的血漿蛋白并將數(shù)據(jù)與電子健康記錄相結(jié)合，發(fā)現(xiàn) 218 種常見(jiàn)和罕見(jiàn)疾病中的 52 種的風(fēng)險(xiǎn)可預(yù)測(cè)性程度各不相同。

論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41591-019-0673-2

關(guān)于衰老，蛋白質(zhì)組學(xué)研究表明它不是一個(gè)線性過(guò)程。2019 年，斯坦福大學(xué)研究人員，在 4000 多名年齡在 18 至 95 歲之間的人群中，在近 3000 種蛋白質(zhì)中，我們的生命周期中有三個(gè)蛋白質(zhì)組學(xué)峰，分別在 35 歲、60 歲和 80 歲左右。最近，一項(xiàng)多組學(xué)研究評(píng)估了 300 多種蛋白質(zhì)，但僅限于 75 歲（并進(jìn)行了 1.7 年的短暫隨訪），發(fā)現(xiàn)蛋白質(zhì)組學(xué)峰出現(xiàn)在 44 歲和 61 歲。

論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41591-019-0665-2

SomaLogic 公司研究了近 17,0000 名個(gè)體中約 5000 種蛋白質(zhì)的預(yù)測(cè)潛力，發(fā)現(xiàn)蛋白質(zhì)與心血管疾病、糖尿病和代謝相關(guān)脂肪肝疾病的風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)。其他高通量蛋白質(zhì)組學(xué)研究則集中于健康個(gè)體患癡呆癥的風(fēng)險(xiǎn)和阿爾茨海默病，后者與人體表達(dá)的載脂蛋白 E (APOE) 基因變異有關(guān)。

總之，這些研究突出了檢測(cè)和了解大量血漿蛋白的全新非凡能力。迄今為止的研究已經(jīng)增強(qiáng)了我們對(duì)人類(lèi)衰老過(guò)程的理解，確定了許多器官特異性變化及其可能如何得到有利調(diào)節(jié)，并提高了使用蛋白質(zhì)組學(xué)評(píng)分評(píng)估各種疾病風(fēng)險(xiǎn)的潛力。

當(dāng)然，這僅代表一層數(shù)據(jù)，通過(guò)使用多模態(tài) AI 分析，可以與電子健康記錄、基因組風(fēng)險(xiǎn)、表觀遺傳時(shí)鐘、炎癥生物標(biāo)志物、腸道微生物組、免疫系統(tǒng)功能和環(huán)境暴露正交整合。

高通量蛋白質(zhì)組學(xué)評(píng)估的一個(gè)限制是費(fèi)用，每人費(fèi)用從 500 美元到 1000 美元不等。但經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的蛋白質(zhì)組子集可用于特定風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，因此成本可能會(huì)低得多。

此時(shí)不容錯(cuò)過(guò)的是，我們確實(shí)看到了蛋白質(zhì)組學(xué)領(lǐng)域和人工智能的令人振奮的發(fā)展，它們將繼續(xù)發(fā)展并最終在常規(guī)醫(yī)療保健中找到自己的位置。

參考內(nèi)容：https://www.science.org/doi/10.1126/science.ads5749